Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)
Rất thường gặp (> 10%), thường gặp (> 1 và < 10%), ít gặp (> 0,l và < l%), hiếm gặp (> 0,01 và < 0,1%), rất hiếm gặp (< 0,01%), chưa rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).
- Dị tật bẩm sinh và rối loạn phát triển (xem phần thời kỳ mang thai và cho con bú mẹ)
- Rối loạn máu và hệ bạch huyết:
Thường gặp: thiếu máu, giảm tiểu cầu (xem phần thận trọng)
Ít gặp: chứng giảm toàn dòng tế bào máu, giảm bạch cầu.
Hiếm gặp: suy tủy xương, bao gồm cả bất sản hồng cầu đơn thuần, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu hồng cầu to, bệnh lý hồng cầu to.
- Các xét nghiệm thăm dò.
Hiếm gặp: giảm các yếu tố đông máu (ít nhất là mệt), xét nghiệm đông máu bất thường (chẳng hạn như kéo dài thời gian prothrombin, kéo dài thời gian hoạt hóa từng phần thromboplastin, kéo dài thời gian thrombin, kéo dài INR) (xem phần thận trọng và thời kỳ mang thai và cho con bú mẹ), thiếu hụt biotin/ thiếu hụt enzym biotinidase.
- Rối loạn hệ thần kinh:
Rất thường gặp: chứng run lắc.
Thường gặp: rối loạn ngoại tháp, trạng thái sững sờ, ngủ gà, chứng co giật, suy giảm trí nhớ, đau đầu, giật nhẵn cầu, chóng mặt có thể xảy ra một vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch, và tự hết trong vòng một vài phút.
Ít gặp: hôn mê, bệnh não, ngủ lịm (xem bên dưới), chứng parkinson có khả hồi, mất điều hòa động tác, dị cảm.
Hiếm gặp: chứng mất trí đi kèm với teo não có khả hồi, rối loạn nhận thức.
Trạng thái sững sờ và chứng ngủ lịm đôi khi dẫn đến hôn mê/ bệnh não thoáng qua, các chứng này có thể tách biệt hoặc đi kèm với sự gia tăng tần suất của chứng co giật trong khi điều trị và các chứng này giảm đi khi ngưng điều trị hoặc giảm liều thuốc sử dụng. Các trường hợp này rất hay gặp trong điều trị phối hợp (nhất là với phenobarbital hoặc với topiramat) hoặc sau khi tăng liều valproat đột ngột.
- Rối loạn ở tai và ốc tai: Thường gặp: chứng điếc.
- Rối loạn ở hệ hô hấp, trung thất, lồng ngực: Ít gặp: tràn dịch màng phổi.
- Rối loạn ở đường tiêu hóa.
Rất thường gặp: buồn nôn
Thường gặp: nôn, rối loạn ở nướu răng (chủ yếu là tăng sản nướu răng), viêm miệng, đau vùng thượng vị, tiêu chảy thường xảy ra khi bắt đầu điều trị, các chứng này thường hết trong vòng một vài ngày dù không ngừng thuốc.
Được thấy sau tiêm tĩnh mạch một vài phút, và cũng tự hết trong vòng vài phút sau đó.
Ít gặp: viêm tụy, đôi khi gây chết người (xem phần cảnh báo đặc biệt).
- Rối loạn ở thận và đường tiểu:
Ít gặp: suy thận.
Hiếm gặp: đái dầm, viêm thận mô kẽ, hội chứng Fanconi có khả hồi (một khiếm khuyết chức năng ống thận gần, dẫn đến tiểu ra đường, tiểu đạm, tiểu phosphat và tiểu uric) nhưng chưa rõ cách tác động.
- Rối loạn ở da và mô dựới da:
Thường gặp: tăng nhạy cảm, rụng tóc thoáng qua có hoặc không có liên quan đến liều thuốc dùng.
Ít gặp: phù vi mạch, nồi ban, rối loạn tóc (như kết cấu tóc mọc bất thường, thay đổi màu tóc, tóc mọc bất thường).
Hiếm gặp: hoại tử nhiễm độc ở da, hội chứng Stẹvẹns Johnson, hồng ban đa dạng, hội chứng nổi ban do thuốc có tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân.
- Rối loạn ở cơ xương và mô liên kết:
Ít gặp: giảm mật độ khoáng của xương, giảm xương, loãng xương và gãy xương ở những bệnh nhân điều trị dài hạn với Depakine cơ chế mà Depakine ảnh hưởng đến sự chuyển hóa xương chưa được xác định.
Hiếm gặp: lupus ban đỏ hệ thống (xem phần thận trọng), ly giải cơ vân (xem phần thận trọng).
- Rối loạn nội tiết:
Ít gặp: hội chứng tiết hormon kháng lợi niệu không thích hợp, cường androgen (rậm lông, nam hóa, mụn trứng cá, hói đầu kiểu nam giới, và/ hoặc tăng androgen).
Hiếm gặp: giảm năng tuyến giáp (xem phần thời kỳ mang thai và cho con bú mẹ)
- Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa:
Thường gặp: giảm natri máu, tăng cân.
Tăng cân nên được theo dõi cẩn thận vì là một yếu tố nguy cơ của hội chứng buồng trứng đa nang (xem phần thận trọng)
Hiếm gặp: tăng amoniac máu (xem phần thận trọng), béo phì.
Các trường hợp tăng amoniac máu tách biệt và mức độ vừa không đi kèm thay đổi xét nghiệm chức năng gan có thể xảy ra, thoáng qua và không phải ngừng điều trị. Tăng amoniac máu đi kèm với các triệu chứng thần kinh đã được báo cáo, trong các trường hợp này cần cân nhắc để tiến hành các xét nghiệm thăm dò khác.
- Rối loạn tăng sinh lành tính, ác tính, không định danh (bao gồm U nang, polyp): Hiếm gặp: loạn sản tủy xương.
- Rối loạn mạch máu:
Thưòng gặp: xuất huyết (xem phần thận trọng và phần thời kỳ mang thai và cho con bú mẹ).
Ít gặp: viêm mạch máu.
- Rối loạn ở gan - mật: Thường gặp: tổn thương gan (xem phần cảnh báo đặc biệt).
- Rối loạn ở tuyến vú và hệ sinh dục:
Thường gặp: rối loạn kinh nguyệt.
Ít gặp: mất kinh nguyệt.
Hiếm gặp: vô sinh ở nam giới, buồng trứng đa nang.
- Rối loạn tâm thần:
Thường gặp: trạng thái lú lẫn, ảo giác, gây hấn, kích động, rối loạn chú ý.
Hiếm gặp: hành vi bất thường, tăng hoạt động do tâm thần vận động, rối loạn học tập.
Thông tin khác
Phải cẩn thận khi uống Depakine:
Rất hiếm khi xảy ra, nhưng Depakine có thể gây tổn thương gan (viêm gan) hoặc tụy (viêm tụy) nguy kịch đến tínhmạng cho người bệnh.
Bác sĩ sẽ cho xét nghiệm máu để thường xuyên theo dõi chức năng gan, nhất là trong 6 tháng đầu tiên của điều trị.
Báo ngay cho bác sĩ biết khi thấy xuất hiện các dấu hiệu sau:
- Mệt đột ngột, chán ăn, kiệt sức, ngủ lịm, buồn ngủ.
- Nôn ói nhiều lần, đau vùng thượng vị hoặc đau bụng, vàng da hoặc mắt.
- Tái xuất hiện các cơn động kinh mặc dù đã được điều trị đúng cách.
Tổn thương gan nặng
- Tần suất gặp:
Rất hiếm khi gặp và được báo cáo, tổn thương gan nặng đôi khi gây tử vong. Kinh nghiệm cho thấy nhóm bệnh nhân nguy cơ, đặc biệt ở những trường hợp điều trị phối hợp các thuốc trị động kinh, là trẻ nhỏ và trẻ em dưới 3 tuổi có các cơn động kinh thể nặng, nhất là có kèm tổn thương tại não, chậm phát triển tâm thần và/ hoặc có bệnh thoái hóa hoặc rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.
Sau 3 tuổi đời, nguy cơ này giảm rõ rệt và ngày càng giảm dần theo tuổi. Trong hầu hết các trường hợp, các tổn thương gan nặng xảy ra trong 6 tháng đầu tiên của điều trị.
- Dấu hiệu gợi ý
Chẩn đoán sớm chủ yếu dựa vào các triệu chứng lâm sàng. Cụ thể là cần chú ý đến các tình trạng có thể đi trước triệu chứng vàng da hoặc vàng mắt sau đây, nhất là ở nhóm bệnh nhân nguy cơ:
Không có triệu chứng rõ ràng cụ thể, thường khởi phát đột ngột, như mệt mỏi, chán ăn, ngủ lịm, buồn ngủ, đôi khi đi kèm với nôn ói lập lại và đau bụng.
Tái phát các cơn động kinh trên những bệnh nhân động kinh.
Các bệnh nhân (hoặc người thân của bệnh nhân nhi) phải được hướng dẫn để báo cho bác sĩ khi xảy ra các dấu hiệu này. Phải tiến hành ngay các xét nghiệm thăm dò bao gồm cả việc khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng đánh giá chức năng gan.
- Phát hiện
Phải thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi điều trị và sau đó làm định kỳ trong 6 tháng đầu tiên của điều trị. Trong số các xét nghiệm thông thường, các xét nghiệm phản ánh sự tổng hợp protein, đặc biệt là tỷ lệ prothrombin sẽ liên quan nhiều nhất. Việc xác nhận có tỷ lệ prothrombin thấp bất thường, nhất là khi đi kèm với các bất thường về sinh hóa (giảm rõ rệt fibrinogen và các yếu tố đông máu, tăng nồng độ bilirubin và tăng các transaminase) đòi hỏi phải ngừng điều trị Depakine. Do cần phải thận trọng và trong trường hợp được sử dụng cùng lúc, phải ngừng sử dụng các thuốc salicylate bởi vì cùng sử dụng con đường chuyển hoá thuốc.
Viêm tuỵ
Rất hiếm khi xảy ra, nhưng viêm tụy nặng, có thể gây tử vong, đã được báo cáo. Trẻ em ít tuổi có nguy cơ đặc biệt nhưng nguy cơ này giảm đi theo số tuổi đời gia tăng. Các yếụ tố nguy cơ khác có thể là cơn động kinh thể loại nặng, có tổn hại về thần kinh, hoặc điều trị thuốc chống co giật. Suy gan có kèm viêm tụy làm gia tăng nguy cơ có kết cục tử vong. Các bệnh nhân có trải qua đau bụng cấp tính phải được khám bệnh ngay. Trong trường hợp viêm tụy, phải ngừng điều trị với valproat.
Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai
- Không được dùng Depakine ở bé gái, trẻ vị thành niên, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp điều trị khác không hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp thuốc bởi vì valproat có nhiều khả năng gây quái thai và nguy cơ gây rối loạn phát triển ở trẻ từng phơi nhiễm với valproat từ khi còn trong bụng mẹ. Bác sĩ phải tái đánh giá cẩn thận lợi ích và nguy cơ của thuốc trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân, khi bệnh nhân nhi đến tuổi dậy thì, và tái đánh giá liền ngay khi người phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được điều trị bằng valproat lại có kế hoạch mang thai hoặc vừa có thai.
- Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bắt buộc phải sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt thời gian điều trị. Bác sĩ cần thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ liên quan đến việc sử dụng Depakine trong thai kỳ (xem phần thời kỳ mang thai và cho con bú mẹ).
- Bác sĩ kê đơn cần đảm bảo rằng bệnh nhân được cung cấp đầy đủ thông tin về nguy cơ khi sử dụng thuốc này. Thông tin này có thể được chuyển đến bệnh nhân dưới dạng tài liệu bỏ túi dành cho bệnh nhân giúp bệnh nhân nữ hiểu rõ hơn về nguy cơ này. Người bác sĩ kê đơn cũng phải bảo đảm rằng người bệnh này được thông tin thích đáng và kí trên mẫu xác nhận hiểu rõ và đồng ý điều trị.
- Cụ thể người bác sĩ kê đơn phải đảm bảo bệnh nhân hiểu được:
Đặc tính và tầm quan trọng của nguy cơ phơi nhiễm với thuốc trong thời kỳ mang thai, nhất là nguy cơ gây quái thai và nguy cơ rối loạn phát triển của thai nhi.
Sự cần thiết sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả.
Sự cần thiết tái khám định kỳ.
Sự cần thiết hỏi ý kiến bác sĩ ngay khi bệnh nhân nữ nghĩ mình có thai hoặc nghi ngờ có thai.
- Bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai phải cố gắng chuyển sang các biện pháp điều trị thay thế thích hợp trước khi thụ thai, nếu có thể (xem phần thời kỳ mang thai và cho con bú mẹ).
- Chỉ nên tiếp tục điều trị bằng valproat sau khi tái đánh giá nguy cơ - lợi ích của thuốc bởi một bác sĩ có kinh nghiệm điều trị bệnh động kinh hoặc rối loạn lưỡng cực.
Có ý tưởng hoặc toan tính tự tử:
Tình trạng có ý tưởng hoặc toan tính tự tử đã được báo cáo ở những bệnh nhân có sử dụng các thuốc trị động kinh trong một vài chỉ định. Một phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng với giả dược cho các thuốc trị động kinh cũng cho thấy tăng nhẹ nguy cơ có ý tưởng hoặc toan tính tự tử. Cơ chế tác động này chưa được biết rõ.
Vì thế, các bệnh nhân cần được giám sát về các dấu hiệu có ý tưởng hoặc toan tính tự tử và cần tìm kiếm trợ giúp y khoa ngay nếu thấy xuất hiện các dấu hiệu có ý tưởng hoặc toan tính tự tử.
Các kháng sinh carbapenem:
Khuyên không dùng đồng thời natri valproat và các kháng sinh carbapenem (xem phần tương tác thuốc).
Bệnh nhân biết hoặc nghi ngờ có bệnh về ty thể:
Valproat có thể kích hoạt hoặc làm nặng hơn các triệu chứng lâm sàng ở các bệnh lý tiềm tàng của ty thể gây ra bởi các đột biến ADN ở ty thể cũng như ở gien quy định enzym polymerase Y (POLG) ở ty thể mã hóa cho nhân. Cụ thể, suy gan cấp và chết liên quan gan đi kèm với điều trị valproat có tỷ lệ cao ở những bệnh nhân có các hội chứng chuyển hóa thần kinh di truyền do đột biến POLG ở ty thể (ví dụ, hội chứng Alpers - Huttenlocher). Các rối loạn liên quan POLG phải được nghi ngờ ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc các triệu chứng gợi ý bệnh liên quan POLG, bao gồm nhưng không giới hạn là bệnh não không cắt nghĩa được, bệnh động kinh khó điều trị (cục bộ, giật cơ), bệnh cảnh trạng thái động kinh, chậm phát triển, trì trệ tâm thần vận động, bệnh lý sợi trục của thần kinh vận động - cảm giác, mất điều hòa động tác do tiểu não hoặc bệnh cơ, giật nhãn cầu, hoặc đau đầu vận mạch nặng với các dấu tiền triệu ở vùng chẩm. Phải thực hiện các thử nghiệm về đột biến POLG tùy theo thực hành lâm sàng hiện hành để đánh giá chẩn đoán các rối loạn nêu trên (xem phần chống chỉ định). 
